毛简青，名纶、字东城，1891年农历10月10日出生于湖南省平江县浊水金窝（现三阳乡大众村）的一个富绅之家，自幼天资聪颖，勤奋好学，饱读经书，奠定了厚实的国学基础。曾就读于碧潭小学、平江县中学、岳州中学。

1913年赴日本留学，考取仙台第一高等学校，毕业后又以优异的成绩考取了东京帝国大学经济系，1921年毕业，获经济学硕士学位，在日期间，他与同盟会及维新派往来密切，研读了马克思《资本论》等著作，并与在明治大学读书的李六如相识，引为同志。

1921年回国后，经先他回国的学友李六如介绍，认识了毛泽东和何叔衡。同年冬，毛泽东与毛简青在清水塘谈过话之后，批准他加入了中国共产党。因他与毛泽东往来密切，房东误把他当作毛泽东，劝他另搬住所，他笑答：“吾非泽东，乃润之之友耳。”1921年至1924年毛简青任湖南省法政学堂教授，省审计院审计员、省财政厅经济股长。1924年6月，毛简青被中共党组织选派到黄埔军校任政治教官，他还受组织委托协助湖南地方党组织在各地选拔优秀学生到军校应考；并配合党组织，于短时间内在湖南选拔了197名考生入军校学习。在黄埔期间他参与领导了黄埔军校学生军平定广州商团和东征陈炯明的战役，黄埔军校学生军所以能够奋不顾身，英勇杀敌，立下赫赫战功，主要原因之一是政治思想工作做得好，革命觉悟促使士气高昂，纪律严明，并能得到民众的帮助，这就为以后毛简青发动武装起义提供了经验。

1925年，中共两广区委决定派毛简青到广西梧州开辟工作。行前，区委书记陈延年在简陋的广东区委会办公室兼卧室内与毛简青交谈。陈延年称赞毛简青在黄埔军校的工作做得好，区委决定派他到广西梧州去开辟党的隐蔽工作，公开身份是中国国民党中央宣传部介绍到梧州“中国国民党广西省立宣传员养成所”的教员。此事缘起于国民党广西省党部执行委员黄绍竑向国民党中宣部要教员，毛泽东代部长亲自推荐了毛简青。

毛简青在梧州，以“广西省宣传员养成所”讲师的身份，在课堂上公开宣传孙中山的联俄、联共、扶助农工三大政策和科学社会主义原理，阐明目前的任务是反对帝国主义和封建军阀势力。在讲台之外，毛简青深入工农群众之中，了解民情，宣传革命道理。此外，还开办了平民夜校，按当地风土民情编写了夜校读本。

地方实力派人物黄绍竑对毛简青非常器重。在黄绍竑的支持下,毛简青将广西《民国日报》变成了一个重要的革命宣传阵地。毛简青经过深入细致的工作，先后在广西创建共青团支部和中共广西最早的党组织——梧州支部和梧州地委；毛简青任中共梧州市地委宣传委员。1926年2月成立梧州市各界援助省港罢工周委员会，举行梧州各界1万多人援助省港罢工周大会，特别有力地支援了省港大罢工。1926年，毛简青任教的养成所选送黄埔军校学生63名。

1926年春，黄埔军校南宁分校成立，毛简青担任该校政治课程教官。他千方百计团结和争取中立态度的教职员和学生，孤立、打击了反动派，使进步思想占了上风。并创建黄埔军校南宁分校党支部，毛简青任支部书记。南宁分校的学员在国民革命军北伐中表现出能吃苦耐劳、战斗力较强的特色，大力支援了北伐战争。这与毛简青的政治思想工作是分不开的。

1927年春，党组织派毛简青回到湖南长沙，担任中国国民党中央军校第三分校政治教官兼国民党湖南省党校的政治教官。谢觉哉、李达、郭亮等同在该校工作。

1927年马日事变，湖南城乡一片白色恐怖，在革命的危急关头，毛简青担任中共湖南省委委员兼平江县委书记。毛简青回到平江，领导县委迅速恢复和发展中共组织，发动秋收暴动、开展游击战争，组建平江工农义勇军1200人枪（因组建工农义勇军经费紧张，毛简青将家产和母亲的养老钱都拿出来资助革命。这支队伍，后来参加了毛泽东领导的秋收起义，上了井冈山），随后又建立平（江）湘（阴）岳（阳）游击总队。领导了1928年3月20万农军“三月扑城”的斗争，极大地震慑了国民党反动派，有效地钳制了“围剿”湘赣边区和井冈山地区的敌人，有力地支援了井冈山革命根据地的斗争，并为平江起义和红五军的建立奠定了坚实的思想基础和群众基础。谢觉哉曾这样评价“三月扑城”：“这是平江历史上空前的工农革命群众大起义，这一壮举，不仅震撼了平江的反动派，即湖南全省乃至赣、鄂两省的反动统治也为之股栗不已！这可以见简青同志革命意志的坚强及其惊人的领导能力。”同年6月，毛简青以湖南代表团书记身份出席在莫斯科召开的中共六大，被选为六大主席团委员和七个委员会委员，参与大会领导，为开好六大做了积极有益的工作，随后，又当选出席共产国际第六次大会有表决权的代表。回国后，他在上海党中央和全国互济会工作并兼党中央日、英、俄等国文字的翻译。1931年任中共中央湘鄂赣西分局《红旗日报》社长兼主编，1932年秋牺牲于湖北洪湖。谢觉哉为其撰写传略，载入《中国共产党中央烈士英名录》。